AEEA-Candidats potentiels à l'AEEA

Le groupe carboxyle terminal de la molécule la rend faiblement acide (pKa ≈ 3,2) et s'ionise complètement en ions carboxylate (- COO ⁻) au pH physiologique (7,4). Cette caractéristique peut être utilisée pour concevoir des mécanismes de libération d’ADC dépendants du pH, en particulier dans le microenvironnement tumoral et le ciblage des organelles acides intracellulaires, montrant des perspectives prometteuses.
Le principe de la libération dépendante du pH : Les valeurs de pH du microenvironnement tumoral (pH 6,5-7,0) et des lysosomes (pH 4,5-5,0) sont nettement inférieures à celles des tissus normaux (pH 7,4). En utilisant les propriétés instables de certaines liaisons chimiques dans des conditions acides, telles que les liaisons hydrazone, les liaisons aldéhyde et les liaisons éther vinylique, une libération ciblée peut être obtenue. Le groupe carboxylate de cette molécule peut faire partie d'un « interrupteur sensible au pH » : par exemple, en connectant un groupe carboxyle à une molécule contenant un amino via une liaison sensible au pH (telle que l'aconitine cis), cette liaison peut être hydrolysée dans des conditions acides pour libérer des médicaments. Alternativement, les groupes carboxyle peuvent former des complexes de coordination avec des ions métalliques, qui se dissocient dans des conditions acides.
Stratégie de conception spécifique : ① Système synergique carboxyle hydrazone : le groupe carboxyle de la molécule est activé et réagit avec un médicament contenant de la cétone (tel que la doxorubicine) pour former une liaison hydrazone. La demi-vie de l'hydrolyse de la liaison hydrazone est d'environ 1 heure à pH 5,0, alors qu'elle est stable à pH 7,4. La liaison éther dans le lieur améliore le caractère hydrophile, exposant entièrement la liaison hydrazone aux environnements acides. ② Stratégie d'hydrolyse acide par chélation des métaux : en utilisant la capacité de coordination des groupes carboxyle avec Fe ³ ⁺ ou Zn ² ⁺, un réseau de coordination des polyphénols métalliques est construit. Dans des conditions acides, le lien de coordination est rompu, libérant le médicament encapsulé. ③ Auto-élimination sensible au pH : connectez le groupe amino de la molécule au médicament PABC, mais la liaison aminoester du PABC est stable dans des conditions acides, la stratégie nécessite donc l'introduction de groupes sensibles au pH supplémentaires (tels que l'anhydride diméthyl maléique). Des expériences de libération in vitro ont montré que le taux de libération pouvait atteindre 85 % en 24 heures à pH 5,0 et était inférieur à 10 % à pH 7,4. Cette libération dépendante du pH est particulièrement adaptée à l'ADC ciblé sur les lysosomals et à l'administration de médicaments interstitiels aux tumeurs, ce qui peut encore améliorer la sélectivité des tumeurs.