Peptide médicamenteux

Les peptides médicamenteux sont une classe de composés composés d'acides aminés liés par des liaisons peptidiques, généralement constitués de 2 à 50 acides aminés, développés pour être utilisés comme médicaments thérapeutiques. Ils se situent entre les médicaments chimiques traditionnels à petites molécules (poids moléculaire<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10 000 Da), et constituent une catégorie importante de médicaments.
 

Principales caractéristiques et avantages :
1. Haute spécificité et puissance : les médicaments peptidiques peuvent se lier sélectivement à des cibles (telles que les récepteurs et les enzymes) comme les ligands naturels (tels que les hormones et les cytokines), de sorte qu'ils ont généralement de puissants effets thérapeutiques et des effets secondaires relativement faibles.
2. Bonne sécurité : les peptides sont finalement métabolisés en acides aminés dans le corps, généralement sans toxicité accumulée, et les métabolites sont inoffensifs.
3. Diverses conceptions : en organisant et en combinant des séquences d'acides aminés, des peptides dotés de structures et de fonctions spatiales spécifiques peuvent être conçus pour cibler des cibles « non médicamenteuses » sur lesquelles les petites molécules traditionnelles ont du mal à agir.
 

Principaux défis :
1. Difficulté d'administration orale : Il est facilement dégradé par les enzymes du tractus gastro-intestinal et difficile à absorber à travers la paroi intestinale.
2. Mauvaise stabilité du plasma : facilement hydrolysé par les protéases présentes dans le sang, ce qui entraîne une courte demi-vie-.
3. Faible perméabilité membranaire : Il est généralement difficile de pénétrer dans la membrane cellulaire, elle agit donc principalement sur des cibles situées à la surface de la cellule (telles que les GPCR, les canaux ioniques).
Pour surmonter ces défis, le développement de médicaments utilise souvent des stratégies telles que des modifications chimiques (telles que la PEGylation, la modification de la chaîne des acides gras, la cyclisation, l'introduction d'acides aminés D-), de nouveaux systèmes d'administration de médicaments (tels que des injections, des inhalateurs, des patchs transdermiques) et le développement de médicaments couplés à des peptides.
 

Principales catégories et exemples de peptides médicamenteux
Quelques peptides médicamenteux lourds ou représentatifs classés par domaine thérapeutique :
1. Domaine des maladies métaboliques
L’un des domaines les plus performants des médicaments peptidiques.
·Agoniste des récepteurs du glucagon like peptide-1 :
·Liraglutide,sémaglutide, dulaglutide : ce sont des analogues du GLP-1 qui activent les récepteurs du GLP-1 pour favoriser la sécrétion d'insuline, inhiber la sécrétion de glucagon, retarder la vidange gastrique et réduire l'appétit d'une manière dépendante de la concentration de glucose. Il est utilisé pour traiter le diabète de type 2 et l’obésité. Le siméglutide (nom commercial Wegovy/Ozempic) est actuellement l'un des médicaments les plus appréciés.

Le sémaglutide est un agoniste du GLP-1R -à action prolongée, sélectif et compétitif qui peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique. Le sémaglutide active le GLP-1R pour favoriser la sécrétion d'insuline, inhiber la vidange gastrique et l'appétit, tout en améliorant l'autophagie, en inhibant le stress oxydatif et l'apoptose. Le sémaglutide régule également la fonction mitochondriale et le métabolisme des lipides (par exemple en réduisant la production de graisse de novo dans le foie). Le sémaglutide a des activités telles que la diminution de la glycémie, la perte de poids, la neuroprotection (telle que l'amélioration de la fonction motrice dans les modèles de maladie de Parkinson, la réduction de l'agrégation de l'alpha synucléine) et l'amélioration de la stéatose hépatique. Le sémaglutide peut être utilisé dans la recherche sur les maladies neurodégénératives et les maladies du foie, telles que

diabète de type 2, obésité, maladie de Parkinson, stéatose hépatique liée au métabolisme (MASLD) et cancer.

Recherche in vitro
1. Expérience anti-lésion A 25-35 : le sémaglutide (1-100 nM ; 24 h) a significativement augmenté le taux de survie des cellules SH-SY5Y, augmenté l'expression de protéines liées à l'autophagie telles que LC3II, Atg7, Beclin-1 et P62, inhibé Bax et régulé positivement Bcl-2, améliorant l'autophagie, inhibant l'apoptose et protégeant les cellules nerveuses.
2. Expérience cellulaire sur le carcinome épidermoïde oral (OSCC) : le sémaglutide (5-40 μM ; 48 h) inhibe de manière dépendante la prolifération, la migration et l'invasion des cellules Cal27 et HSC4, régule positivement la E-cadhérine et régule négativement la vimentine, active la voie de signalisation P38 MAPK (augmentation de l'expression de p-P38) et induit des cellules apoptose.
 

Recherche in vivo
Lors d’expérimentations animales, une injection sous-cutanée ou intrapéritonéale peut être choisie.
Modèle de tumeur transplantée de carcinome épidermoïde oral (OSCC)
Le sémaglutide (3 µmol/kg ; injection sous-cutanée ; 3 fois par semaine ; 3 semaines) a inhibé de manière significative la croissance du volume tumoral dans un modèle de xénogreffe de carcinome épidermoïde oral (OSCC) de souris nue, les marqueurs de prolifération régulés négativement Ki67 et PCNA, la protéine pro-apoptotique Bax régulée négativement et la protéine anti-apoptotique Bcl xL régulée négativement, et a induit l'apoptose des cellules tumorales en activant le P38. Voie MAPK.
Modèle de maladie de Parkinson chronique induit par le MPTP
Le sémaglutide (25 nmol/kg ; injection intrapéritonéale ; une fois tous les 2 jours ; 30 jours) a amélioré le modèle de maladie de Parkinson chronique induite par la MPTP et son dysfonctionnement moteur chez la souris, a augmenté le nombre de neurones positifs à la tyrosine (TH) dans la substance noire, a réduit l'agrégation de l'alpha synucléine et l'activation des cellules gliales, et a abaissé le niveau du marqueur de stress oxydatif 4-HNE.
Modèle de stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD)
Sémaglutide (25 μ g/kg/semaine+100 μ g/kg/semaine ; injection sous-cutanée ; une fois par semaine ; dans le modèle de souris à 11 semaines de stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), le poids, la glycémie et les enzymes hépatiques sériques (ALT, AST, AP) ont été réduits, les dépôts hépatiques de triglycérides ont diminué, la stéatose hépatique et le gonflement des hépatocytes ont été améliorés et les marqueurs adipogènes de novo Acaca et Scd1 ont été régulés négativement.
·Insuline et ses analogues :
·Insuline aspart, insuline detec et insuline tegu : modifient l'insuline naturelle par génie génétique, modifient son heure d'apparition et sa durée d'action et assurent un contrôle de la glycémie plus flexible et plus stable pour les patients diabétiques.

2. Dans le domaine du traitement des tumeurs
·Thérapie radionucléide par récepteur peptidique :
·Lutetium-177 DOTATATE : Utilisé pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales et pancréatiques positives pour les récepteurs de la somatostatine. Les peptides (DOTATATE) servent de « système de navigation » ciblant les cellules tumorales, transportant des isotopes radioactifs (lutetium 177) comme « ogives » pour tuer les cellules.
·Peptides conjugués cytotoxiques :
·Peptide Miqin : peptide de la paroi cellulaire encapsulé dans des liposomes, utilisé pour le traitement de l'ostéosarcome non métastatique, qui peut activer les macrophages pour attaquer la tumeur.
·Peptides thérapeutiques ciblés :
·Kaffizomib : un inhibiteur du protéasome (tétrapeptidylcétone modifiée) utilisé pour traiter le myélome multiple.
3. Domaine des maladies cardiovasculaires
·Analogue du peptide natriurétique cérébral : Nasilide : peptide natriurétique humain recombinant de type B-, utilisé pour le traitement intraveineux de l'insuffisance cardiaque décompensée aiguë, peut dilater les vaisseaux sanguins, favoriser la miction et réduire la charge cardiaque.
·Peptide anticoagulant : Bivalirudine : un inhibiteur direct de la thrombine (20 acides aminés) utilisé pour l'anticoagulation dans le traitement d'intervention coronarienne percutanée.
4. Champ antibactérien
·Peptides antimicrobiens ou antibiotiques peptidiques :
·Daptomycine : un antibiotique peptidique cyclique qui tue les bactéries à Gram positif, y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline-, en perturbant le potentiel membranaire des cellules bactériennes.
·Polymyxine B/E : un antibiotique peptidique qui constitue l'un des médicaments de « dernière ligne de défense » pour traiter les infections causées par des bactéries Gram négatives multirésistantes-telles que Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa.
5. Domaines endocriniens et reproducteurs
· Analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines :
·Leuproréline et Goséréline : agonistes de la GnRH. Une utilisation à long terme peut inhiber la sécrétion de gonadotrophine hypophysaire, utilisée pour traiter le cancer de la prostate, le cancer du sein, l'endométriose et la puberté précoce centrale.
·Analogues de la somatostatine :
·Octréotide et Lantréotide : utilisés pour contrôler les symptômes de l'acromégalie et traiter les syndromes liés aux tumeurs gastro-intestinales, pancréatiques et neuroendocrines (telles que le syndrome carcinoïde).
6. Dans le domaine des maladies du squelette
·Analogues de l'hormone parathyroïdienne :
·Tériparatide et Abalotide : sont des fragments de PTH ou de ses peptides apparentés qui peuvent favoriser la formation osseuse et sont utilisés pour traiter l'ostéoporose sévère.
7. Réactifs de diagnostic
·Peptides marqués radioactifs :
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC : utilisé pour l'imagerie par tomographie par émission de positons et le diagnostic de localisation des tumeurs neuroendocrines exprimant les récepteurs de la somatostatine.

Les peptides médicamenteux sont devenus un élément indispensable du développement de médicaments modernes en raison de leur haute sélectivité, de leur efficacité et de leur bonne sécurité. Avec le développement rapide de technologies telles que les peptides oraux, les médicaments couplés aux peptides, les peptides bifonctionnels/multifonctionnels et la conception de peptides basée sur les ordinateurs et l’IA, les perspectives d’application des peptides médicamenteux seront encore plus larges. Ils passent d'un « juste milieu » entre les médicaments à petites molécules et les biomacromolécules à une catégorie de médicaments grand public capable de cibler avec précision les maladies réfractaires et présentant des avantages thérapeutiques uniques.